Produkt
APG101 ist ein vollständig humanes Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des CD95-Rezeptors und dem Fc-Teil eines IgG-Antikörpers besteht. Eine kontrollierte Phase II-Studie mit APG101 in der Indikation Glioblastoma Multiforme (GBM, der aggressivste Gehirntumor) startete im Dezember 2009. Die Patientenrekrutierung wurde im September 2011 abgeschlossen. Der primäre Studienendpunkt wurde in Q1/2012 erreicht. Der Prozentsatz der mit APG101 behandelten Patienten, der sechs Monate nach Behandlungsbeginn keinen Progress aufwies, war deutlich höher als die angestrebten 100%. Zusätzliche Daten bezüglich der sekundären Endpunkte werden in den nächsten Monaten vorliegen.
Derzeit laufen die Vorbereitungen für eine weitere Phase II-Studie in der Indikation Myelodysplastisches Syndrom (MDS), die im Jahr 2013 beginnen soll.
APG101 wurde in einer verblindeten, Plazebo-kontrollierten Phase I-Studie mit 34 gesunden Probanden selbst in der höchsten Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht sehr gut vertragen und es wurden keine Antikörper gegen APG101 gebildet. Die Halbwertszeit von APG101 lag bei rund 12 Tagen. Auch präklinische toxikologische Langzeitstudien mit Dosierungen von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht (zweimal pro Woche) belegen das ausgezeichnete Sicherheitsprofil der Substanz.
Wirkmechanismus
APG101 bindet den CD95-Liganden (CD95L) und verhindert so die Aktivierung des CD95-Signalwegs durch CD95L. In Krebszellen (wie z.B. Glioblastomzellen), die in der Regel Apoptose-resistent sind, stimuliert CD95L durch seine Bindung an den CD95-Rezeptor das invasive Wachstum der Tumorzellen. Hier führt die Blockade dieser Bindung durch APG101 zu einer Reduktion des invasiven Zellwachstums. Ähnliche Effekte wurden auch bei anderen soliden Tumoren gefunden (z.B. Leber-, Ovarial- und Pankreaskrebs). Umfangreiche präklinische Daten belegen das therapeutische Potenzial der Blockade von CD95L in den genannten Indikationen.
In vielen gesunden Zellen löst die Bindung von CD95L an seinen Rezeptor hingegen den programmierten Zelltod (Apoptose) aus. So verursacht eine übermäßige Stimulation des CD95-Rezeptors bei MDS-Patienten (MDS: Myelodysplastisches Syndrom) im Knochenmark ein verstärktes Absterben von Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen. Dies führt bei ihnen zu einer Anämie („Blutarmut“) und einer Transfusionsabhängigkeit, die auf die Behandlung mit Erythropoietin oftmals nicht anspricht. Ergebnisse aus Untersuchungen mit Knochenmark von MDS-Patienten zeigen eine dosisabhängige Stimulierung der Bildung von roten Blutkörperchen durch die Gabe von APG101.
Überdies belegen umfangreiche präklinische Daten, dass die Hemmung der CD95L-vermittelten Apoptose durch APG101 eine vom Transplantat induzierte Gewebeschädigung nach Knochenmarktransplantation reduziert. Somit könnte APG101 auch zur Behandlung von immunologischen Krankheiten wie z.B. der aGvHD (akute Graft-versus-Host Disease) eingesetzt werden.